• Γράφει ο Νίκος Α. Κατιρτζόγλου

Μολονότι οι γνώσεις μας σχετικά με τις μακροπρόθεσμες συνέπειες της Ανοσοθεραπείας του Καρκίνου (ΑΘΚ) στον ανθρώπινο οργανισμό παραμένουν ακόμα ατελείς, η ανοσοθεραπεία, αργά αλλά σταθερά γίνεται η θεραπεία εκλογής σε όλο και περισσότερα συμπαγή νεοπλάσματα, όπως στο μελάνωμα, τον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης και του λάρυγγα, γεγονός που σημαίνει ότι αυξάνεται και ο απόλυτος αριθμός των ασθενών που λαμβάνουν το συγκεκριμένο είδος θεραπείας, και άρα αναλογικά αυξάνονται και οι πιθανότητες ανάπτυξης των αντίστοιχων ανεπιθύμητων ενεργειών από αυτή.

Στον κοινό -αλλά και ιατρικό- νου, η ΑΘΚ λογίζεται ως πιο «φιλική» για τον οργανισμό του πάσχοντος, με την έννοια ότι δεν προκαλεί τις λίγο-πολύ γνωστές, συνήθεις παρενέργειες των κλασικών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Παρ’όλα αυτά, η γνώση της τοξικότητας των ανοσοθεραπευτικών παραγόντων είναι πολύ σημαντική. Τόσο οι Ογκολόγοι όσο και οι ίδιοι οι ασθενείς απαιτείται να μπορούν να διακρίνουν, να απομονώνουν και να αντιμετωπίζουν τις πιθανές παρενέργειες της ΑΘΚ.

Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας (ESMO) πρόσφατα δημοσίευσε πρακτικές, κατευθυντήριες οδηγίες (Clinical Practice Guidelines) για την αντιμετώπιση της τοξικότητας της ΑΘΚ από τους ιατρούς, αλλά και έναν απλοποιημένο, μη ιατρικό οδηγό παρενεργειών για τους ίδιους τους ασθενείς: περιλαμβάνει πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο δράσης της ανοσοθεραπείας, τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικά με τη χορήγηση των checkpoint αναστολέων, πληροφορίες για το πως μία Ογκολογική Ομάδα μπορεί να αντιμετωπίσει αυτές τις παρενέργειες, καθώς και συγκεκριμένες στρατηγικές ελαχιστοποίησης ή/και πρόληψης αυτών.

Χημειοθεραπεία vs Ανοσοθεραπεία: Ποιες οι διαφορές τους;

Σε αντίθεση με την παραδοσιακή χημειοθεραπεία (ΧΜΘ), τα φάρμακα της οποίας ‘σκοτώνουν’ τα νεοπλασματικά κύτταρα, ώστε αυτά να μην μπορούν να πολλαπλασιαστούν και να εξαπλωθούν, οι checkpoint αναστολείς, που αποτελούν παράγοντες ανοσοθεραπευτικούς, δρουν με τελείως διαφορετικό και μοναδικό τρόπο: ευοδώνουν και προάγουν την άμυνα του ίδιου του οργανισμού.

Τα Τ-λεμφοκύτταρα, ένα είδος των λευκών αιμοσφαιρίων, αποτελούν τμήμα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, που ‘ανοιγοκλείνουν’ την ανοσιακή απάντηση (on/off) και άρα προστατεύουν τον οργανισμό από ασθένειες, θανατώνοντας μικρόβια ή ιούς, για παράδειγμα.

Από την άλλη πλευρά, ορισμένα εκ των νεοπλασματικών αυτών κυττάρων παράγουν συγκεκριμένες πρωτεϊνες, που απενεργοποιούν και αδρανοποιούν τους ‘εκτελεστές’ τους, τα Τ-κύτταρα.

Οι checkpoint αναστολείς προκαλούν άρση αυτής ακριβώς της απενεργοποίησης: στοχεύουν και ενεργοποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα, καθιστώντας τα ικανά να αναγνωρίζουν, να ‘κυνηγούν’ και τελικά να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα.

Επειδή η ανοσοθεραπεία με τους checkpoint αναστολείς μπλοκάρουν κατά μία έννοια τη φυσική προστασία του οργανισμού που προλαμβάνει την υπερβολική δράση του ανοσοποιητικού (και που η υπερ-αντίδραση αυτή τελικά στρέφεται εναντίον του ίδιου του οργανισμού), μπορεί να στοχεύσει και υγιή κύτταρα, υγιείς ιστούς δηλαδή, και να προκαλέσει αυτοάνοσα φαινόμενα – παρενέργειες.

Αυτές οι παρενέργειες είναι τελείως διαφορετικές από εκείνες των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, που στοχεύουν τα ίδια τα καρκινικά κύτταρα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα των ανοσοθεραπευτικών

Τα πολλά υποσχόμενα, νέα αυτά ‘όπλα στη φαρέτρα’ μας κατά του καρκίνου, οι checkpoint αναστολείς (ή αναστολείς σημείων ανοσιακού ελέγχου) δεν στερούνται σοβαρών παρενεργειών.

Ένα ποσοστό περίπου 15% των ασθενών υπό θεραπεία με PD-1/PD-L1 αναστολείς θα βιώσουν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ποσοστό το οποίο μπορεί να ανέλθει στο 50% σε χορήγηση συνδυασμού 2 ανοσοθεραπευτικών παραγόντων.

Τα μόρια του ανοσιακού ελέγχου (immune checkpoint molecules) παίζουν ουσιαστικό ρόλο στη διατήρηση της ισορροπίας στον ανθρώπινο οργανισμό μεταξύ ενός ήπιου, αλλά αποτελεσματικού ανοσοποιητικού συστήματος και ενός υπερδραστήριου συστήματος με ανεξέλεγκτη έκρηξη αυτοάνοσων συμπτωμάτων.

Μπλοκάροντας αυτά τα μόρια ενδέχεται να παρατηρηθούν σοβαρά αυτοάνοσης φύσεως φαινόμενα: κολίτιδα ή ηπατίτιδα από το γαστρεντερικό σύστημα, δερματικό εξάνθημα, αρθρίτιδα, υποφυσίτιδα εκ του κεντρικού νευρικού συστήματος, θυρεοειδίτιδα και άλλες ενδοκρινικές ή μεταβολικές διαταραχές, μυοκαρδίτιδα, πνευμονίτιδα από το αναπνευστικό σύστημα.

Ανάλογα με το μόριο του ανοσιακού ελέγχου και τον αντίστοιχο αναστολέα εμφανίζονται άλλοτε ηπιότερες και άλλοτε εντονότερες παρενέργειες. To 2017, στο ανοσο-ογκολογικό συνέδριο της ευρωπαϊκής εταιρείας Παθολόγων-Ογκολόγων (ESMO Immuno-Oncology Congress) ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα μίας πολύ ενδιαφέρουσας πολυεθνικής μελέτης σχετικά με τις παρενέργειες της ανοσοθεραπείας (μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία) σε 3000 ασθενείς.

Επικράτησε η άποψη της διακοπής του ανοσολογικού παράγοντα με την εμφάνιση της τοξικότητας, χωρίς όμως να διατυπωθούν και σαφείς οδηγίες για τον αν, πότε και σε ποιά δοσολογία θα μπορέσει ο θεράπων Ογκολόγος να προχωρήσει με ασφάλεια στην επαναχορήγηση του φαρμάκου (checkpoint inhibitors).

Ανοσοθεραπεία και εμφάνιση παρενεργειών

Οι κυριότεροι παράγοντες, με βάση τους οποίους θα απαντηθούν τα παραπάνω ερωτήματα είναι η σοβαρότητα των εμφανιζόμενων παρενεργειών και η κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Είναι ευνόητο ότι επειδή η ΑΘΚ ‘μετράει’ μόνο λίγα έτη που εφαρμόζεται στην καθημερινή, κλινική πρακτική, για να αποκτήσουμε συνολική και ασφαλή εικόνα της δράσης αυτών των νέων φαρμάκων αλλά και των παρενεργειών τους χρειάζεται ένα διάστημα παρακολούθησης τουλάχιστον 10 ετών.

Αρκετές από τις παρενέργειες, όπως για παράδειγμα η πνευμονίτιδα είναι αντιστρεπτές και υποχωρούν σε άλλοτε άλλο διάστημα με την άρση του αιτίου, ορισμένες εξ’ αυτών είναι πιο πολύπλοκες και μπορεί να διαρκέσουν αρκετά χρόνια και να απαιτήσουν μακροχρόνια θεραπεία και στενή παρακολούθηση (πχ αρθρίτιδα ή κόπωση ως σύμπτωμα ενδοκρινικών ή μεταβολικών διαταραχών).

Απαραίτητη είναι επίσης και η έγκαιρη, σωστή και άμεση ενημέρωση των ασθενών για τις πιθανές παρενέργειες της θεραπείας που λαμβάνουν, ούτως ώστε να είναι σε θέση να τις αναγνωρίζουν γρήγορα και να προστρέχουν χωρίς καθυστέρηση στο θεράποντα ιατρό για αντιμετώπιση.

Αυτό απαιτεί οργανωμένο σε εθνικό επίπεδο δίκτυο ιατρικής πληροφόρησης του κοινού με όλα τα σύγχρονα μέσα, συνεχή ενημέρωση και εκπαίδευση των ιατρών και νοσηλευτών και συντονισμός Ιδρυμάτων/Νοσοκομείων στην ασφαλή και αποτελεσματική παροχή υπηρεσιών διάγνωσης και θεραπείας της τοξικότητας.

Τι σημαίνει Financial Toxicity

Ο όρος “Financial Toxicity” (Οικονομική Τοξικότητα) είναι και αυτός πρωτόγνωρος, μαζί με τις νέες ανοσοθεραπείες. Το υπολογιζόμενο κόστος των θεραπειών αυτών ανά ασθενή παγκοσμίως γίνεται δυσθεώρητο.

Από την άλλη πλευρά, το κέρδος στην επιβίωση των ογκολογικών ασθενών που μπορεί να παρατηρηθεί με τα καινούργια φάρμακα δυνητικά είναι μεγάλο, παρά το ότι οι θεραπείες αυτές συνήθως απευθύνονται σε ένα πολύ μικρό ποσοστό του συνόλου των ασθενών (πχ μία κατηγορία φαρμάκων είναι εγκεκριμένη μόνο για ασθενείς που έχουν υψηλά επίπεδα έκφρασης του PD-L1 στο αίμα τους).

Όπως και να έχει πάντως, τα περιθώρια μεταξύ κυβερνήσεων, συστημάτων υγείας και φαρμακευτικών εταιρειών απαιτείται να διευρυνθούν και να βρεθεί ισορροπία και ‘χρυσή τομή, ώστε τα νέα προϊόντα να μην είναι απαγορευτικά για τις σύγχρονες πολιτικές υγείας και να είναι προσβάσιμα από όλους τους ασθενείς, ανεξαρτήτως κοινωνικοοικονομικού status αυτών.

Νίκος Α. Κατιρτζόγλου, MD, PhD
Ογκολόγος – Παθολόγος
Αν.Διευθυντής, Α’ Ογκολογική Κλινική,
Ευρωκλινική Αθηνών